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（2020年12月，张文宏与工作人员一起就耐多药肺结核的相关情况在农村调研。）
（张文宏，复旦大学附属华山医院感染科主任。）
核心提示：
1.张文宏的博士论文，研究的是结核杆菌最常见的两种变异是否会导致耐药吗？
2.研究结果显示，结核杆菌关键基因导致的蛋白变异中，如果第315个位置发生了突变，那么耐药性会发生；如果第463个位置发生突变，很大可能不会导致耐药。
3.被举报存在高相似度的部分是论文的综述，有研究人员表示，博士论文并不是都要发综述，这部分可有可无。
当张文宏医生与“学术不端”一词发生了联系，学界内外都颇为震惊。
作为一名科技记者，第一反应是要看到张文宏的博士论文。 在万方数据库花了30元下载到论文全文，凭借粗浅的分子生物学背景和多年科技记者的学习判断能力，试图科普一下这篇《结核分支杆菌katG基因突变与其耐异烟肼机制的系列研究》（看标题完全GET不到重点）究竟做了什么工作。
研究对象是什么？ 万事皆有出处，科学研究也一样。 张文宏的博士论文要对付的是被称为“白色瘟疫”的痨病，即肺结核。顺便科普一下，在我国传染病疫情网络报告中，肺结核发病和死亡数始终位居甲乙类传染病之首。 一般的痨病有药治，“异烟肼”之于痨病，就像“青蒿素”之于疟疾。 但耐药的痨病很难治，痨病的“青蒿素”一旦没用了，就要上其他药物（二线药物），不仅贵还可能无效。 面对大量的耐药结核病患者，临床上希望有一种仿佛，一测就知道哪些人身体携带的结核杆菌变异了，致使治疗痨病的“青蒿素”不管用了。 张文宏博士期间的研究就是希望把最常见的两种变异（占临床发现的70%）弄清楚，就好比研究新冠病毒的德尔塔变异株和拉姆达变异株，究竟该怎么治。 两个突变都能导致耐药吗？回答了这个问题，就能实现精准治疗，免得让患者花冤枉钱。
2000年，人类基因组计划刚刚完成草图的绘制，那时候，测个基因组需要十几年。 正是在这样的分子生物学技术前提下，张文宏的研究利用了原始的质粒构建方法，让突变基因表达出蛋白，并进行了基因变化与耐药与否的验证。 从临床中发现问题，通过识别基因变异来推动精准治疗的实现，这样的研究即便是现在也不落伍。
（肺部继发性结核和结核杆菌细菌特写。）
得出什么结论？ 那么，张文宏的博士论文究竟做出了什么结果呢？ 结核杆菌（痨病的致病菌）具有极高的致病性，过往研究的难点在于研究人员很可能被感染。直接从结核杆菌中提取蛋白质研究非常缓慢。 张文宏通过基因工程的方法让大肠杆菌中也能表达结核杆菌里的蛋白，给自己的研究以及其他研究者的研究提供足够的材料。 经过反复验证，张文宏的研究结果显示了，结核杆菌关键基因导致的蛋白变异中，第315个位置如果发生了突变，那么耐药会发生，而如果第463个位置发生突变，很大可能不会导致耐药性发生。这与临床的一些病例也相符合。 2000年，冷冻电镜这样高大上的科研重器离中国的普通科研工作者还很远，人们看不到蛋白质的构象，只能通过迂回的方法去推论哪些变异引发了蛋白质功能的变化，最终给疾病和治疗带来哪些影响。 研究中，张文宏利用了“最早证实katG基因与异烟肼耐药相关”的当时最时髦技术（堪比现在的基因编辑），即电转化技术完成研究。
究竟有没有用？ 张文宏的研究表明，结核杆菌中最常见的两种变异，一种会导致耐药，而另一种不会，这项结果也解释了过往的临床病例中出现的奇怪现象。有了分子层面的结果，临床上，结核病患者就可以通过突变位点的测序，分辨究竟有没有耐药，从而对症下药。 除了鉴定了一个有用的突变，张文宏的研究同时给出了方法和策略。 如何筛选对耐药有价值的突变点，并对初步的突变体实施筛选与评估策略。这样的方法如果能够普及，从基础研究走向临床，从临床中发现突变点，再做基础研究验证，如此循环往复，将对耐药的分子机理更加明晰。
高相似度的综述部分 在张文宏的博士论文中，介绍了3个部分的工作，每个部分中都有背景、研究方法、结果、讨论等，其中也介绍了包括参考文献、试剂、菌株、序列等的来源。 那么，网上曝出的高相似度的部分出现在哪里呢？ 经过检索，记者发现是在博士研究工作介绍结束之后的综述部分。该部分相对独立，是对当前对于结核病耐药性研究的综合介绍。从内容而言，这一部分是对研究同行在同一领域的科研成果进行梳理和整理，与张文宏在博士期间的研究不存在关联。
（复旦大学对张文宏论文被举报一事的回应。） 这篇综述的尴尬在于，它在整篇论文中处于可有可无的位置。前面对于博士期间的工作（包括研究背景和意义，这是论文综述本来的作用），论文已经做了详细的展示和记录。而在最后一部分为什么加入综述，记者咨询了几位博士毕业的研究人员。 有研究人员表示，博士论文并不是都要发综述，可有可无；也有研究人员表示，（综述）应该放在前面，可能是有的学校模板要求不一样…… 一篇博士研究论文，是否应该被可有可无的综述这一章影响，公众在详读论文后应该会有自己的判断。 |
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发表于 2021-8-16 12:44
